在批次工艺中维生素D3在合成后，首先去除未反应的7-脱氢胆固醇（7-DHC），所获得的产品可以在没有进一步纯化的情况下用于动物饲料中。然而对于食品和药物用途，维生素D3必须经过额外的纯化结晶步骤以获得高纯度的化合物。

荷兰Eindhoven University of Technology和奥地利Graz University of Technology的研究者，提出了使用一种新的串联蒸发结晶装置对维生素D3进行连续流动结晶，将连续结晶装置与维生素D3的端到端连续微流合成相结合。

在之前的维生素D3结晶的研究中已经获知，反应溶剂叔丁基甲基醚是高溶解度的良溶剂，而乙腈是最佳的结晶溶剂。

作者将批次结晶中使用的溶剂置换概念转移到连续工艺中，该过程包括反应溶剂的蒸发、乙腈的置换和冷却结晶等步骤。用于溶剂置换和连续流动结晶的装置如图1所示。

将含有0.22M维生素D3的叔丁基甲基醚（反应溶剂）溶液通过泵送到混合器中与乙腈混合。其中维生素D3浓度根据7-DHC在光反应中使用的最大溶解度（0.22mol/L）来设定。

溶剂交换步骤在图2中展示。其装置由玻璃制成，垂直放置，使用内部热电偶和外部加热带，使温度保持在40°C，并用真空控制器将压力保持在280毫巴的恒定压力下。

由于溶剂的沸点不同，在液滴下落过程中发生选择性蒸发，使维生素D3留在乙腈中。在下落过程中，液滴周围形成的圆形蒸汽层增强了这种蒸发，进而增加了交换表面，加强了传热和传质。

研究发现：流速在15mL/h，停留时间1min，冷却温度为7°C的参数下，可以获得非常快速的结晶过程。

在上述标准条件下，研究了不同的溶剂比例三个部分（Permeated，Filtered 和Deposited）的维生素D3含量，其质量平衡均在90%以上（见表1）。

单次循环运行过滤出的乙腈母液中仍然含有维生素D3。因此，作者进行了多次循环运行工艺研究：将上一次循环的乙腈母液用作下一次循环中的进料。将该溶液与新的0.22M维生素D3的叔丁基甲基醚溶液混合。

由于再循环的乙腈母液中含有额外的维生素D3，为了准确了解每个循环中的维生素D3浓度，使用HPLC测量其在乙腈母液中浓度。

如表2所示，每个循环后母液中的维生素D3浓度几乎保持不变，但高于7℃时维生素D3在乙腈中的溶解度。这是因为直径小于10μm的颗粒可以通过过滤器，并在高于7℃的环境下重新溶解。

对于起始溶剂混合物为1:3（v/v）比例的混合液，循环后的结晶收率稍有降低；而对于起始溶剂混合物为1:4（v/v）比例的混合液，第二次循环和第三次循环后获得的结晶收率比第一次循环更高，作者认为是其工艺稳定性的增加。

1:4（v/v）比例的混合液可以得到更多的晶体产率，其原因是通过再循环将额外的维生素D3混合到流入物中，得到了更高的起始浓度。这种浓度的变化使得溶剂混合物中乙腈的比例更高，也提供了更高的过饱和度。

较小的尺寸是因为快速结晶条件，这与较短的晶体生长时间有关。这样的小晶体在连续流动结晶中是优选的，可以保证流动性并且避免堵塞。此外，过滤器回收操作过程中的一些损坏，可以解释通过连续过程获得的颗粒的广泛分布。

1.作者研究了维生素D3的连续溶剂置换蒸发结晶工艺。

2.开发了单次运行和多次循环运行的工艺参数，可以连续在线获得维生素D3的固体结晶。